I thrilleren 'Sicario' kommer FBI-agenten Kate Macer på sporet af en magtfuld narkobaron, som har sine forretninger omkring den mexicanske grænse.
Idet sagen er for følsom til at være en almindelig FBI-mission, bliver hun overflyttet til en særlig enhed, der ikke skyr nogen midler i kampen for at finde frem til den lyssky bagmand.
Matt Graver, der står i spidsen for operationen, hemmeligholder stort set alle detaljer for den robuste, men forholdsvis uprøvede FBI-agent, og samtidig skal hun arbejde sammen med den mystiske indsatsleder Alejandro, der kender banderne lidt for godt. Jo dybere Kate graver i sagen, desto mere kommer hun i tvivl om, hvem der er de gode, og hvem der er fjenden.