De gode Autobots, der ellers forsvarede Chicago under det store angreb fra Decepticons for fire år siden, er erklæret for farlige og fjender af USA. De resterende Autobots jages nådsløst af CIA, der får hjælp udefra af mystiske kræfter. Imidlertid eksperimenterer Kinetic Science Institute (KSI) under ledelse af Joshua Joyce også med at benytte teknologi fra de faldne Decepticons til at skabe nye, lydige robotter. Opfinderen Cade Yeager bliver fanget i dette spil, da den truck, han har købt som skrot, viser sig at være den sårede Optimus Prime. Han og datteren er snart på flugt fra CIA sammen med Optimus.
